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... 抗腫瘤藥物是一類能直接殺傷腫瘤細胞或抑制腫瘤細胞生長、增殖的化療藥物，可通過抑制腫瘤細胞核酸或蛋白質的合成、干擾大分子物質代謝、干擾微管系統、抑制拓撲異構酶等發揮作用，如烷化劑、抗代謝類藥物、抗生素類藥物、鉑類藥物、紫杉類藥物、長春鹼類藥物等。其在殺滅或抑制腫瘤細胞的同時，也會對機體的正常細胞（尤其是代謝旺盛的細胞）產生影響，如可能引起肝毒性。抗腫瘤藥物可能通過直接損傷肝細胞，或使肝臟基礎疾病加重，特別是病毒性肝炎，或因潛在的肝病改變抗腫瘤藥物的代謝和分泌，使在體內作用時間延長而增加化療毒性等致肝損傷。 作者：高麗麗 本文為作者授權醫脈通發布，未經授權請勿轉載。 一．致肝毒性的常見抗腫瘤藥物 致肝損傷常見的抗腫瘤藥物有烷化劑如環磷醯胺、抗代謝類藥物如甲氨蝶呤、蒽環類及類蒽環類藥物如阿黴素、作用於微血管類藥物如紫杉類、鉑類如順鉑、抗激素類藥物如來曲唑、分子靶向藥物等。 分類 藥物 對肝臟的影響 烷化劑 環磷醯胺 可見膽汁淤積性肝炎、細胞溶解性肝炎、肝炎、膽汁淤積、肝靜脈閉塞，肝毒性伴肝功能衰竭、肝性腦病、腹水、肝大、黃疸、血膽紅素增加。 異環磷醯胺 發生率為3%，伴有肝酶和/或膽紅素升高的肝功能障礙。 卡氮芥 肝毒性表現為AST、ALP、膽紅素升高。 白消安 可在高劑量或移植下引發肝靜脈閉塞病，少數可見淤膽型肝炎。 尼莫司汀 轉氨酶升高（1-10%）。 抗代謝類藥物 甲氨蝶呤 急性和慢性肝細胞毒性導致的急性肝萎縮、壞死、脂肪變性、急性肝炎、門靜脈周圍纖維化、肝硬化、肝酶升高、肝功能衰竭。 阿糖胞苷 肝毒性常見，表現為ALT和AST升高、黃疸。尤其是高中劑量易出現。 吉西他濱 肝功能指標異常，如ALT、AST、GTT、ALP升高，為輕度、一過性的，膽紅素升高時引起肝毒性的風險增加，僅有極少數需終止化療。 卡培他濱 高膽紅素血癥（5-10%）。 蒽環類及類蒽環類藥物 阿黴素 肝毒性反應少見，表現為轉氨酶及膽紅素升高。 米托蒽醌 引起高膽紅素血癥、一過性轉氨酶升高。 氮烯咪胺 引起肝功能異常的報導少見，但可引起危及生命的暴發性肝功能衰竭（急性血管閉塞）。 作用於微血管類藥物 長春鹼類 5-8%者可引起一過性轉氨酶升高。 依託泊苷 大劑量時可引起肝靜脈閉塞病。 紫杉醇 膽紅素、ALP、AST升高，偶有引起肝壞死和肝性腦病致死亡。 多西他賽 轉氨酶、膽紅素升高。 鉑類 順鉑 偶見肝功能障礙、血清轉氨酶增加，停藥後接恢復。 卡鉑 鹼性磷酸酶升高、ALT和AST升高、總膽紅素升高，通常是輕度的，且1/2者是可逆的。大劑量時（高達推薦的單次劑量5倍或以上）可致嚴重的肝功能受損。 奧沙利鉑 可引起肝竇阻塞綜合徵（77.4%），表現為肝區疼痛、體重增加、腹水、肝大和黃疸，可致藍肝。 抗激素類藥物 來曲唑 肝酶升高（0.1-1%）、肝炎（0.01%）。 阿那曲唑 ALP、ALT、AST升高，γ-GT和膽紅素升高、肝炎。 依西美坦 肝酶、膽紅素、ALP升高。 氟維司群 轉氨酶升高（＞10%）。 比卡魯胺 轉氨酶升高、膽汁阻塞、黃疸、肝功能衰竭。 分子靶向藥物 伊馬替尼 肝酶升高較常見，黃疸、肝炎、高膽紅素血癥不常見，罕見肝功能衰竭、肝壞死。 尼洛替尼 引起的膽紅素升高相對多見，其降低尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉移酶（以肝臟中活性最高）的活性，而致高膽紅素血癥，膽紅素升高並不是因肝損傷所致。 克唑替尼 ALT、AST升高。 吉非替尼 肝功能異常（1-10%）無癥狀性、輕或中度轉氨酶升高。 舒尼替尼 AST、ALT、ALP、總膽紅素、間接膽紅素升高，嚴重時可致肝衰竭或死亡。 貝伐珠單抗 膽囊穿孔。 利妥昔單抗 HBV再激活、急性重型肝炎。 其他 亞砷酸 肝酶升高（10-32%）。 左旋門冬醯胺酶、PEG-培門冬酶 可引起肝功能損傷，罕見引起急性肝壞死。 伊立替康 可致的黃肝，有肝酶異常、腹水、黃疸。 二．抗腫瘤藥物肝毒性的用藥 儘可能避免有肝毒性的藥物聯用；有肝臟基礎疾病的高危者慎重選用肝毒性藥物；化療期間和化療後密切監測肝功能；建議對合併基礎肝病、既往抗腫瘤治療後曾出現肝損傷、使用抗腫瘤藥物肝毒性明顯或用藥劑量較大者，可酌情合用抗炎、解毒、護肝藥物。 保肝藥物是一類可改善肝臟功能、促進肝細胞再生和（或）增強肝臟解毒功能等作用的藥物，主要包括抗炎類藥物、解毒類藥物、利膽類藥物、肝細胞膜修復類藥物及其他等。其中抗炎類藥物（甘草酸類製劑）、肝細胞膜修復類藥物（多烯磷脂醯膽鹼）、利膽類藥物（熊去氧膽酸、奧貝膽酸）、抗氧化類藥物（水飛薊素）有抗肝纖維化的作用。 ①抗炎類藥物 如甘草酸類製劑甘草酸二銨、複方甘草酸單銨、複方甘草酸苷、異甘草酸鎂等。其有類似糖皮質激素的非特異性抗炎作用，並保護肝細胞膜、退黃、抗過敏、抗肝纖維化、抑制氧化應激等。不良反應有噁心、腹瀉、嘔吐、水鈉瀦留、低鉀血癥、高血壓、假性醛固酮增多癥、過敏反應、中樞興奮、泌乳、血糖升高、橫紋肌溶解、視乳頭水腫和雙側腮腺腫大等。 ②解毒類藥物 如還原型谷胱甘肽、硫普羅寧等。 還原型谷胱甘肽有解毒、抗氧化、促進膽酸代謝、抗病毒等作用。不良反應有噁心、嘔吐、腹痛、頭暈、頭痛、胸痛、寒戰、咳嗽、哮喘、呼吸困難、呼吸急促、出汗、靜脈炎、過敏等。 硫普羅寧為代謝改善解毒劑，可抑制過氧化物產生，保護肝線粒體結構，並改善其功能。不良反應有噁心、嘔吐、腹瀉、胃脹氣、口腔潰瘍、味覺異常、蛋白尿、肺出血、支氣管痙攣、呼吸困難、肌無力、肢體麻木，少見粒細胞缺乏癥，偶見血小板減少，罕見胰島素性自體免疫綜合徵。 ③利膽類藥物 如熊去氧膽酸、腺苷蛋氨酸、奧貝膽酸、門冬氨酸鉀鎂、茴三硫等。 熊去氧膽酸有抗炎、利膽、抗凋亡、穩定細胞膜、免疫抑制和保護線粒體等作用，可用於肝內膽汁淤積癥等疾病。不良反應有體重增加、頭髮稀疏、腹瀉和腸胃脹氣等，停藥後可出現反跳情況。 腺苷蛋氨酸可參與體內生化反應，促進肝內淤積膽汁的排泄，並退黃、降酶，適於膽汁代謝障礙及淤膽型的肝損傷。不良反應有噁心、腹痛、腹瀉、過敏反應、焦慮、喉頭水腫等。 奧貝膽酸有利膽和肝細胞保護作用，可增加胰島素敏感性，調節脂肪代謝，發揮抗炎和抗肝纖維化作用。不良反應有瘙癢（隨劑量依賴性加重）、可逆的血脂水平改變（高密度脂蛋白下降、膽固醇總量和低密度脂蛋白膽固醇上升）等。 門冬氨酸鉀鎂是體內草酸乙醯的前體，在三羧酸循環中起重要作用，對急性、慢性肝炎伴有高膽紅素者效果較好。不良反應有腹瀉、食欲不振、噁心、嘔吐、過敏反應等。 ④肝細胞膜修復類藥物 如多烯磷脂醯膽鹼等，通過提供肝細胞膜天然成分，增加肝細胞膜的完整性、穩定性和流動性，並調節肝臟的能量代謝、促進肝細胞再生、抗氧化、抗纖維化、抑制肝細胞凋亡等。多烯磷脂醯膽鹼口服製劑偶有消化道癥狀，極罕見過敏。注射製劑因溶劑中含有苯甲醇，不建議用於妊娠婦女。 ⑤其他 如抗氧化類藥物水飛薊賓等，降酶保肝類藥物雙環醇、聯苯雙酯等。 保肝藥物選用時最好選擇1種有多重作用機制的藥物，既能從多途徑保護肝細胞，也不增加肝臟代謝負荷。若聯用的話，通常選用2種，最多一般不超過3種，以免增加肝臟負擔及因藥物間相互作用而引起不良反應，且通常不推薦選用主要成分相同或相似的藥物進行聯用。 參考文獻： 1細胞毒類抗腫瘤藥物非臨床研究技術指導原則[J].中國新藥與臨床雜誌,2008,27(6):462-465 2血液病患者藥物性肝損傷的預防和規範化治療專家共識（2016年版）[J].中華血液學雜誌,2016,37(6):449-450 3曾衛強等.腫瘤治療藥學監護路徑[M].上海:上海世界圖書出版公司,2019:347-350 4冠心病合理用藥指南（第2版）[J].中國醫學前沿雜誌,2018,10(6):74 5甘草酸製劑肝病臨床應用專家共識[J].中華實驗和臨床感染病雜誌,2016,10(1):1-7 6袁翠英等.甘草酸類製劑不良反應研究進展[J].農墾醫學,2007,29(5):366-367 7肝臟炎癥及其防治專家共識[J].中國實用內科雜誌.2014,34(2):152-160 8於世英等.腫瘤藥物相關性肝損傷防治專家共識[M].北京:中國協和醫科大學出版社,2014:48-54 9藥物性肝損傷診治指南[J].臨床肝膽病雜誌,2015,31(11):1752-1765 10肝纖維化診斷及治療共識（2019年）[J].臨床肝膽病雜,2019,35(10):2163-2169 11肝纖維化中西醫結合診療指南（2019年版）[J].臨床肝膽病雜誌,2019,35(7):1444-1449 12肝纖維化中西醫結合診療共識意見（2017年）[J].中國中西醫結合消化雜誌,2017,25(12):895-900 13抗結核藥所致藥物性肝損傷診斷與處理專家建議[J].中華結核和呼吸雜誌.2013,36(10):732-735 14抗結核藥物性肝損傷診治指南(2019年版)[J].中華結核和呼吸雜誌,2019,42(5):343-352 15中草藥相關肝損傷臨床診療指南[J].臨床肝膽病雜誌,2016,32(5):835-841 16常彬霞等.美國胃腸病協會臨床指南：特異質性藥物性肝損傷的推薦意見[J].中國肝臟病雜誌,2015,7(1):123 17肝內膽汁淤積癥診治專家共識[J].中華臨床感染病雜誌.2015,8(5):402-405 18膽汁淤積性肝病診斷治療專家共識2013[J].中國肝臟病雜誌,2013,5(1):53-64 19妊娠期肝內膽汁淤積癥診療指南（2015）[J].中華婦產科雜誌,2015,50(7):481-485 20多烯磷脂醯膽鹼在肝病臨床應用的專家共識[J].中華實驗和臨床感染病雜誌,2017,11(4):313-318 21孫春燕.《2017年歐洲肝病學會臨床實踐指南：原發性膽汁性膽管炎的診斷和管理》摘譯[J].臨床肝膽病雜誌,2017,33(10):1888-1894
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